在腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，風(fēng)險(xiǎn)因素如何通過(guò)“多級(jí)跳板”誘發(fā)癌變?nèi)允桥R床難題。例如，針對(duì)“肥胖（X）與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)（Y）的關(guān)聯(lián)”，傳統(tǒng)流行病學(xué)研究常揭示“肥胖增加患癌概率”，卻難以回答更關(guān)鍵的問(wèn)題：是脂肪細(xì)胞直接釋放促癌因子，還是通過(guò)代謝紊亂（M?）、慢性炎癥（M?）或胰島素抵抗（M?）等機(jī)制“間接推波助瀾”？因果中介分析（Causal mediation analysis）正是破解這一謎題的鑰匙。
通過(guò)量化總效應(yīng)中“直接效應(yīng)”與“間接效應(yīng)”的構(gòu)成比例，某前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥（M?）介導(dǎo)了肥胖相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的55%，代謝紊亂（M?）占30%，而胰島素抵抗（M?）僅占10%。這一結(jié)果不僅揭示了肥胖致癌的“隱藏路徑”，更提示臨床干預(yù)策略需從“單純減重”轉(zhuǎn)向“抗炎-穩(wěn)代謝”的多靶點(diǎn)協(xié)同——例如，通過(guò)阿司匹林抑制炎癥通路可能比單純控制體重更有效降低高危人群患癌風(fēng)險(xiǎn)。因果中介分析通過(guò)拆解因果鏈條中的“中間齒輪”，為腫瘤防治從經(jīng)驗(yàn)性干預(yù)邁向機(jī)制性治療提供了科學(xué)路徑。
因果中介分析應(yīng)用領(lǐng)域豐富。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，能剖析疾病風(fēng)險(xiǎn)因素與健康結(jié)果間的中介路徑，助力精準(zhǔn)治療；心理學(xué)中，可揭示心理干預(yù)機(jī)制及心理變量關(guān)系；社會(huì)學(xué)里，能分析政策、社會(huì)因素對(duì)個(gè)體或群體影響的中介過(guò)程，為制定有效政策和干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)，優(yōu)化社會(huì)資源配置。
今天，本文將從醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出發(fā)，利用已發(fā)表的文獻(xiàn)，全面闡述并剖解讀因果中介分析在微生物組與疾病關(guān)聯(lián)研究中的靈活運(yùn)用。
研究一
2023年發(fā)表在《Aging Cell》（if8.0，一區(qū)top），題為“Age-dependent changes in the gut microbiota and serum metabolome correlate with renal function and human aging”的一項(xiàng)研究【1】，揭示了衰老過(guò)程中腸道微生物群和血清代謝組的重要特征。
“我們執(zhí)行了一項(xiàng)中介分析，以調(diào)查腸道微生物群、血清代謝物和衰老之間的聯(lián)系。對(duì)于22個(gè)同時(shí)與血清代謝物和衰老相關(guān)的腸道微生物特征（FDR<0.05），我們采用雙向中介分析（bidirectional mediation analysis）來(lái)評(píng)估腸道微生物群對(duì)衰老的影響是否通過(guò)血清代謝物介導(dǎo)。該方法通過(guò)衰老建立了524個(gè)腸道菌群對(duì)血清代謝物影響的中介聯(lián)系（p<0.05,Pinverse-mediation>0.05；圖1a）。這些聯(lián)系大多與E.coli，R.ilealis和F.prausnitzii對(duì)N‐phenylacetylglutamine和4‐methylphenol的影響有關(guān)（圖1a）?！?
“此外，我們從這524個(gè)中介聯(lián)系中挑出6個(gè)并進(jìn)行了展示，如圖1b所示。我們觀察到E.coli對(duì)衰老的影響是通過(guò)N‐phenylacetylglutamine，2‐oxindole和4‐aminohippuric acid介導(dǎo)的（P mediation=0.046，0.002和0.044;圖1b）。我們還觀察到，p‐cresol介導(dǎo)了O.planchnicus和D.piger對(duì)衰老的影響（P mediation=0.004和0.001）。此外，D.piger對(duì)衰老的影響是通過(guò)N‐phenylacetylglutamine介導(dǎo)的（P mediation=0.014）?！?
研究二
這篇2024年發(fā)表在《Nature Medicine》（if58.7，一區(qū)top）上，題為“The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria”的一項(xiàng)研究【2】，調(diào)查了647名1歲兒童的腸道病毒組，發(fā)現(xiàn)嬰兒腸道病毒組與兒童患哮喘風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這些病毒與宿主免疫系統(tǒng)之間可能存在直接的相互作用，不依賴于腸道細(xì)菌的結(jié)構(gòu)和功能。
其中，盡管病毒組與細(xì)菌的關(guān)系密切，但它們似乎具有不同的表型聯(lián)系。于是作者利用因果中介分析估計(jì)病毒組與學(xué)齡前哮喘通過(guò)腸道細(xì)菌介導(dǎo)的程度（圖2）。
“病毒組和細(xì)菌組評(píng)分之間的關(guān)系適中（Pearson r=0.32;P<0.001）。然而，間接細(xì)菌效應(yīng)僅介導(dǎo)了23%（P=0.030）與直接病毒組效應(yīng)相比，病毒組與學(xué)齡前哮喘的相關(guān)性為77%（P=0.026），這表明病毒組與學(xué)齡前哮喘的關(guān)聯(lián)只有輕微的間接作用是通過(guò)細(xì)菌介導(dǎo)的。我們進(jìn)一步測(cè)試了患有哮喘和沒(méi)有哮喘的母親所生的兒童之間的調(diào)節(jié)性中介作用。我們發(fā)現(xiàn)，哮喘母親所生的孩子的平均因果中介效應(yīng)（通過(guò)細(xì)菌組的病毒組）更高（中介比例，哮喘母親為88%，而非哮喘母親為3%；P<2.2e?16），但直接作用（僅病毒組）不是如此（P=0.336)。在另一種因果中介模型中，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)26%（P=0.026)細(xì)菌與學(xué)齡前哮喘的關(guān)聯(lián)是通過(guò)病毒組介導(dǎo)的。”
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