5.AR拮抗性膽汁酸以AR依賴的方式促進抗腫瘤免疫反應(yīng)
本研究評估了微生物群衍生的膽汁酸3-oxo-D4,6-LCA在體內(nèi)的抗腫瘤作用及其與免疫檢查點治療的協(xié)同效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，該BA通過拮抗雄激素受體（AR）顯著抑制MB49荷瘤小鼠的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并提高整體生存率，其腫瘤抑制效果在很大程度上不依賴于腸道微生物。此外，3-oxo-D4,6-LCA還能增強抗PD-1免疫治療的效果。進一步實驗表明，在接受雄激素剝奪治療（ADT）的小鼠中，該BA的抗腫瘤及免疫增強作用被消除，而在補充生理劑量睪酮的ADT小鼠中則恢復(fù)，說明其作用機制依賴于AR信號通路。藥代動力學(xué)分析顯示，該化合物在血清和腫瘤間質(zhì)液中的濃度分別為約8μM和9μM，且未引起明顯的肝毒性或膽汁酸譜紊亂。這些結(jié)果揭示了3-oxo-D4,6-LCA通過AR依賴機制發(fā)揮抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能。
6.3-oxo-D4,6-LCA促進具有干細(xì)胞樣特性的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞的分化與積累
本研究深入探討了3-oxo-D4,6-LCA在抗腫瘤免疫中的作用機制，發(fā)現(xiàn)其通過AR依賴途徑促進具有干細(xì)胞樣特性的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞（Tscm-like）的分化與維持。實驗表明，該BA并不直接抑制MB49腫瘤細(xì)胞生長，而是依賴宿主免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，在缺乏B/T細(xì)胞的Rag1敲除小鼠中失去了抗腫瘤效果。進一步分析顯示，CD8+T細(xì)胞是介導(dǎo)其抗癌效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞類型。通過對腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞進行單細(xì)胞RNA測序，研究人員發(fā)現(xiàn)3-oxo-D4,6-LCA顯著富集了表達(dá)Tcf7、Sell和Bcl2等干性相關(guān)基因的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞亞群（cluster 1），并且這些細(xì)胞表達(dá)較高的AR水平，提示其對BA的響應(yīng)可能與AR信號通路密切相關(guān)。軌跡分析揭示，該BA可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞從干細(xì)胞樣狀態(tài)向效應(yīng)細(xì)胞逐步分化。體外實驗也證實，3-oxo-D4,6-LCA以劑量依賴方式促進初始CD8+T細(xì)胞向干細(xì)胞樣表型分化。在體內(nèi)模型中，該BA處理的小鼠腫瘤微環(huán)境中干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞比例顯著增加，且這一效應(yīng)在雄激素剝奪治療（ADT）后被消除，驗證了其AR依賴性。此外，在Pmel-1黑色素瘤模型中，該BA還增強了過繼轉(zhuǎn)移的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的療效，并提升其干性特征。綜上，3-oxo-D4,6-LCA通過調(diào)控CD8+T細(xì)胞內(nèi)在狀態(tài)，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答。
7.3-oxo-D4,6-LCA的抗腫瘤作用及其對抗PD-1治療的增強效果依賴于CD8+T細(xì)胞特異性的AR信號通路
本研究進一步驗證了3-oxo-D4,6-LCA的抗腫瘤作用及其增強抗PD-1療效的能力依賴于CD8+T細(xì)胞內(nèi)在的雄激素受體（AR）信號通路。實驗顯示，在重建野生型CD8+T細(xì)胞的Rag1敲除小鼠中，該BA可顯著抑制腫瘤進展并增強免疫治療效果；而在缺失AR的CD8+T細(xì)胞模型中，這些效應(yīng)均被消除，表明其機制嚴(yán)格依賴于AR信號。此外，研究還發(fā)現(xiàn)3-oxo-D4,6-LCA可在體外促進人源CD8+T細(xì)胞向干細(xì)胞樣記憶表型（Tscm）分化。在臨床相關(guān)性分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)這類AR拮抗性膽汁酸在人體中的濃度與血清前列腺特異性抗原（PSA）水平呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.40至-0.45，p<0.001），提示其在人類前列腺癌等疾病中可能具有生理意義。這些結(jié)果共同揭示了微生物來源膽汁酸通過調(diào)控CD8+T細(xì)胞AR信號來增強抗腫瘤免疫的機制。
結(jié)論
本研究系統(tǒng)揭示了腸道微生物群在塑造膽汁酸（BA）結(jié)構(gòu)多樣性及其調(diào)控宿主生理和疾病中的關(guān)鍵作用。微生物通過對初級膽汁酸進行去結(jié)合、脫氫、脫羥等修飾，生成結(jié)構(gòu)多樣的次級膽汁酸，這些BA通過與宿主核受體（如FXR、VDR、RORγ等）相互作用影響免疫調(diào)節(jié)和代謝等功能。本研究首次發(fā)現(xiàn)某些微生物來源的BA是強效的雄激素受體（AR）拮抗劑，其抗腫瘤和增強抗PD-1療效的作用依賴于CD8+T細(xì)胞內(nèi)在的AR信號通路。實驗表明，這類BA通過促進腫瘤微環(huán)境中干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞的分化，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，且該效應(yīng)在去勢或敲除CD8+T細(xì)胞中AR后消失。此外，臨床數(shù)據(jù)顯示這些AR拮抗性BA的人體濃度與血清PSA水平呈顯著負(fù)相關(guān)，提示其在前列腺癌等疾病中的潛在意義。這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝產(chǎn)物通過宿主受體（如AR）調(diào)控免疫與腫瘤的新機制，為開發(fā)基于微生物代謝物的免疫治療策略提供了理論依據(jù)。
相關(guān)新聞推薦
1、谷氨酸棒桿菌重組菌株生長曲線測定及發(fā)酵條件優(yōu)化（三）
2、腸道微生物群的磷脂代謝產(chǎn)物可促進缺氧誘導(dǎo)的腸道損傷
3、SU3327和鹽酸小檗堿聯(lián)合使用可否抑制白色念珠菌生長
4、預(yù)測植物-微生物共同驅(qū)動生態(tài)功能的潛力、協(xié)同調(diào)控土壤碳氮動態(tài)的生態(tài)機制