腸道微生物群竟成抗癌“隱形戰(zhàn)士”！《Cell》最新研究揭示，腸道菌群通過(guò)羥基類固醇脫氫酶（HSDHs）催化生成多種新型膽汁酸（BAs），其中部分可高效拮抗宿主雄激素受體（AR），激活抗腫瘤免疫。研究整合微生物遺傳學(xué)與代謝組學(xué)，鑒定出56種未被充分表征的BA異構(gòu)體，并在動(dòng)物模型中驗(yàn)證其機(jī)制：如3-oxo-D4,6-LCA通過(guò)抑制AR信號(hào)，驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境中干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增，顯著增強(qiáng)抗PD-1療效，且該效應(yīng)嚴(yán)格依賴AR通路。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了菌群-宿主互作調(diào)控免疫的新維度，更為開(kāi)發(fā)微生物代謝物輔助的癌癥免疫療法開(kāi)辟全新路徑！
摘要
微生物群來(lái)源的膽汁酸（BAs）與宿主生物學(xué)過(guò)程及疾病狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)，但其因果效應(yīng)仍不甚明確。本研究提出假說(shuō)：系統(tǒng)解析尚未明確的微生物群衍生BAs，將揭示新型BA感知受體及其生物學(xué)功能。通過(guò)整合膽汁酸代謝組學(xué)與微生物遺傳學(xué)方法，我們對(duì)200余個(gè)推定的微生物群BA代謝基因進(jìn)行功能解析，鑒定出56種特征不明確的BAs，其中多種在人類/哺乳動(dòng)物體內(nèi)可檢測(cè)到。值得注意的是，其中部分BAs可作為人類雄激素受體（hAR）的有效拮抗劑，抑制AR相關(guān)基因表達(dá)且具有人類生物學(xué)相關(guān)性。作為原理驗(yàn)證，我們證實(shí)其中一種BA能以AR依賴的方式抑制腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)抗PD-1治療的療效。本研究表明，整合生物信息學(xué)、BA代謝組學(xué)和微生物遺傳學(xué)的策略可擴(kuò)展對(duì)微生物群代謝潛能的認(rèn)知，揭示微生物群BA-AR互作這一意外機(jī)制及其在宿主生物學(xué)調(diào)控中的重要作用。
研究背景腸道微生物群通過(guò)代謝產(chǎn)生多種小分子代謝物，其中次級(jí)膽汁酸（BAs）不僅是傳統(tǒng)認(rèn)知的抗菌劑，更是通過(guò)與宿主核受體互作調(diào)控免疫與代謝的信號(hào)分子。然而，其結(jié)構(gòu)與功能的復(fù)雜性帶來(lái)兩大挑戰(zhàn)：
(1)鑒定難題：次級(jí)BAs存在大量同分異構(gòu)體（分子式相同、結(jié)構(gòu)不同），導(dǎo)致難以區(qū)分和鑒定。(2)功能解析困難：個(gè)體間微生物群代謝差異及生物樣本中BAs含量有限，阻礙了其分離與功能研究。
研究團(tuán)隊(duì)提出：次級(jí)BAs的微小結(jié)構(gòu)差異（如羥基位置或立體構(gòu)型）可能顯著影響其與宿主受體（如核受體）的結(jié)合能力，從而調(diào)控生理或病理過(guò)程。為此，他們整合微生物遺傳學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種大規(guī)模篩選微生物羥基類固醇脫氫酶（HSDHs）的方法，旨在系統(tǒng)解析BA代謝酶的功能及其產(chǎn)物特性。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：(1)鑒定了多個(gè)未被充分研究的BA異構(gòu)體，其中部分（如3-oxo-D4,6-LCA）是強(qiáng)效的雄激素受體（AR）拮抗劑，可抑制AR依賴的基因表達(dá)、腫瘤細(xì)胞增殖及AR核轉(zhuǎn)位。(2)在小鼠模型中，3-oxo-D4,6-LCA能抑制腫瘤負(fù)荷與轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)抗PD-1免疫治療的療效，且此效應(yīng)依賴于AR信號(hào)通路。
主要研究結(jié)果
1.腸道菌群羥基類固醇脫氫酶的功能解析與未充分表征的膽汁酸異構(gòu)體研究
研究人員通過(guò)構(gòu)建一個(gè)包含62種已知膽汁酸（BAs）標(biāo)準(zhǔn)品的化學(xué)庫(kù)，并對(duì)人類和無(wú)特定病原體（SPF）小鼠的糞便樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)腸道微生物群產(chǎn)生了多種未被充分表征的膽汁酸異構(gòu)體。這些異構(gòu)體在質(zhì)譜分析中顯示出不同的保留時(shí)間，但具有相同的分子式和幾乎相同的碎片模式。進(jìn)一步利用同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些異構(gòu)體的存在及其由微生物轉(zhuǎn)化生成的過(guò)程。為了深入研究這些膽汁酸異構(gòu)體及其代謝基因的功能，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)這些異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)多樣性部分由微生物BA羥基類固醇脫氫酶（HSDHs）驅(qū)動(dòng)，這類酶能夠?qū)⒛懼酑3、C7或C12羥基轉(zhuǎn)化為酮基。
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