2、共生微生物調(diào)控昆蟲脂質(zhì)代謝
2.1 IIS通路介導(dǎo)的調(diào)控
在胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)(insulin/insulin-like growth factor signaling,IIS)通路中，胰島素分泌細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素樣肽(insulin-like peptides,ILPs)與細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游激酶如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)，從而影響下游過程，包括抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子O家族(fork head transcription factor O,FoxO)的核易位、激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element‐binding protein,SREBP)，進(jìn)而誘導(dǎo)果蠅脂肪體合成甘油三酯。當(dāng)IIS通路減弱時(shí)，F(xiàn)oxO被去磷酸化并進(jìn)入核內(nèi)，激活下游靶基因，啟動(dòng)brummer的表達(dá)，進(jìn)而催化甘油三酯分解(圖1)。
▲圖1昆蟲主要的免疫信號(hào)通路和胰島素信號(hào)通路及其相互作用
共生微生物能激活昆蟲的IIS通路。當(dāng)黑腹果蠅感染果實(shí)醋桿菌(Acetobacter pomorum)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)或嗜昆蟲假單胞菌(Pseudomonas entomophila)后，其脂肪體內(nèi)的IIS通路被激活，Akt磷酸化水平增加，同時(shí)FoxO靶基因表達(dá)水平降低。然而，一些研究得出了相反的結(jié)論。例如，當(dāng)黑腹果蠅感染海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)或球孢白僵菌(Beauveria bassiana)后，其脂肪體內(nèi)的Akt磷酸化水平降低，而FoxO靶基因的表達(dá)水平上調(diào)。這些結(jié)果說明，共生微生物對(duì)宿主IIS通路的影響因微生物種類的不同而有所差異，也意味著共生微生物能通過調(diào)控IIS通路來影響宿主的脂質(zhì)代謝。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，共生微生物通過產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸來激活I(lǐng)IS通路，進(jìn)而影響昆蟲體內(nèi)的脂質(zhì)代謝。例如，黑腹果蠅腸道內(nèi)的路氏腸桿菌(Enterobacter ludwigii)、果實(shí)醋桿菌和植物乳桿菌產(chǎn)生的乙酸，可以促進(jìn)DILP2和DILP5的表達(dá)，從而激活I(lǐng)IS通路，導(dǎo)致果蠅體內(nèi)甘油三酯含量增加。與此相反，病原菌可以刺激宿主消耗乙酸，進(jìn)而抑制IIS通路。例如，當(dāng)黑腹果蠅感染病原菌霍亂弧菌(Vibrio cholerae)后，其乙酰輔酶A合成酶-1基因的表達(dá)水平上調(diào)，導(dǎo)致乙酸消耗量增大，腸道中乙酸水平下降，從而抑制IIS通路，干擾宿主的腸道脂質(zhì)代謝(圖2)。
▲圖2共生微生物對(duì)昆蟲脂質(zhì)代謝的影響
2.2 IMD/IMD-IIS信號(hào)通路介導(dǎo)的調(diào)控
免疫缺陷(immune deficiency,IMD)信號(hào)通路在黑腹果蠅體內(nèi)(包括腸道和脂肪體)發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，參與抵御革蘭氏陰性菌以及部分革蘭氏陽性菌的感染。當(dāng)細(xì)菌細(xì)胞壁中的二氨基庚二酸型肽聚糖與宿主細(xì)胞膜上的肽聚糖識(shí)別受體(peptidoglycan recognition protein LC,PGRP-LC)結(jié)合后，IMD蛋白開始募集FADD蛋白(fas-associated death-domain-containing protein)和dREDD蛋白(death-related ced-3/Nedd2-like protein)形成復(fù)合體，并通過蛋白激酶TAK1(transforming growth factor-activated kinase 1)來激活I(lǐng)κB激酶(inhibitor ofκB kinase,IKK)復(fù)合體，活化的IKK復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄因子Relish，促使Relish發(fā)生核易位，并啟動(dòng)抗菌肽的表達(dá)(圖1)。
共生微生物可以通過激活昆蟲體內(nèi)的IMD信號(hào)通路來調(diào)控速激肽(tachykinin,Tk)的表達(dá)。例如，當(dāng)黑腹果蠅感染果實(shí)醋桿菌后會(huì)激活I(lǐng)MD信號(hào)通路，促進(jìn)果蠅中腸內(nèi)分泌細(xì)胞合成速激肽。速激肽會(huì)與G蛋白偶聯(lián)受體TKR99D/PKA(protein kinase A)信號(hào)傳導(dǎo)途徑相互作用，抑制腸壁細(xì)胞中SREBP的表達(dá)，從而抑制腸道內(nèi)脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪合成。據(jù)此推測(cè)，共生微生物可以通過IMD-Tk途徑來調(diào)控宿主的脂質(zhì)代謝。此外，共生微生物還能通過激活I(lǐng)MD信號(hào)通路來調(diào)控IIS通路，影響昆蟲體內(nèi)脂質(zhì)代謝。例如，當(dāng)黑腹果蠅感染病原菌霍亂弧菌或海分枝桿菌后，激活的IMD信號(hào)通路會(huì)通過抑制Pdk1(serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)來降低IIS通路的活性，導(dǎo)致FoxO的關(guān)鍵靶基因Impl2和4E-BP的表達(dá)上調(diào)，而Impl2的過表達(dá)會(huì)進(jìn)一步抑制IIS通路的活性，從而導(dǎo)致果蠅脂肪體中的脂質(zhì)含量下降(圖2)。
2.3 Toll/Toll-IIS信號(hào)通路介導(dǎo)的調(diào)控
在昆蟲腸道和脂肪體中，真菌和革蘭氏陽性菌感染會(huì)激活Toll信號(hào)通路。革蘭氏陰性菌結(jié)合蛋白(Gram-negative binding protein,GNBP)受體識(shí)別病原菌細(xì)胞壁中的賴氨酸型肽聚糖，進(jìn)而激活模塊化絲氨酸蛋白酶(modular serine protease,MSP)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過由Sp?tzle激活酶和Sp?tzle加工蛋白酶介導(dǎo)的裂解過程，使下游配體Sp?tzle產(chǎn)生活性，隨后配體Sp?tzle與Toll受體結(jié)合，進(jìn)而激活接頭蛋白MyD88和Pelle，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Dif/Dorsal的核易位，最終啟動(dòng)載脂蛋白基因表達(dá)(圖1)。例如，家蠶(Bombyx mori)和黃粉蟲(Tenebrio molitor)在感染病原菌如球孢白僵菌、單核增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)或大腸埃希氏菌(Escherichia coli)后，可以激活Toll信號(hào)通路，啟動(dòng)載脂蛋白III轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)宿主脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。
共生微生物還可以通過激活Toll信號(hào)通路來抑制IIS通路，進(jìn)而影響昆蟲體內(nèi)的脂質(zhì)代謝。黑腹果蠅感染藤黃微球菌(Micrococcus luteus)、大腸埃希氏菌、糞腸球菌或球孢白僵菌后，會(huì)激活脂肪體中Toll信號(hào)通路中的接頭蛋白MyD88，MyD88通過作用于PI3K或PI3K下游蛋白激酶Pdk1來降低Akt的磷酸化水平，同時(shí)Toll信號(hào)通路還會(huì)降低DILP6的表達(dá)。IIS通路的減弱會(huì)活化FoxO，進(jìn)而促進(jìn)brummer的表達(dá)，導(dǎo)致昆蟲脂肪體中脂質(zhì)含量降低(圖2)。
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