血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain microvascular endothelial cells，BMECs）及其細(xì)胞間的緊密連接（tight junctions，TJs）、完整的基膜（basement membrane，BM）、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞終足圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮細(xì)胞是BBB的主要屏障。此外，BBB上還含有表達(dá)多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、離子通道、受體以及參與形成屏障功能的酶。因此，BBB能夠?qū)⒀号c腦組織分開(kāi)，有效防止有害物質(zhì)（如毒素和病原體）進(jìn)入大腦，在維持神經(jīng)元功能穩(wěn)定方面起著至關(guān)重要的作用。BBB還是神經(jīng)血管單位（neurovascular unit，NVU）的重要組成部分，可以將神經(jīng)元與其他細(xì)胞連接起來(lái)，以維持神經(jīng)元正常生理狀態(tài)及修復(fù)受損神經(jīng)元。BBB和NVU的紊亂和損害都可能導(dǎo)致腦功能的病理改變。因此，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能變化可能在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)BBB在健康老齡化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等發(fā)展過(guò)程中，都伴隨結(jié)構(gòu)改變和通透性增加，說(shuō)明維持血腦屏障的完整性是許多疾病的治療靶點(diǎn)，探究影響血腦屏障的因素顯得至關(guān)重要。
人體微生態(tài)系統(tǒng)包括口腔、皮膚、泌尿和胃腸道，其中以腸道微生物系統(tǒng)最為主要。腸道微生物群由包括細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物在內(nèi)的動(dòng)態(tài)微生物群組成，它們所含的大量基因組和代謝產(chǎn)物能為宿主提供一系列有益功能，與宿主互利共存。這些微生物群的主要功能包括維持腸道屏障完整和免疫穩(wěn)態(tài)、提供營(yíng)養(yǎng)成分以及預(yù)防病原體。隨著研究的深入，腸道微生物的影響范圍超出了腸道，能夠影響包括大腦在內(nèi)的遠(yuǎn)端腸外器官組織。近年來(lái)，“微生物-腸-腦軸”的概念漸為人知，即腸道微生物通過(guò)包括迷走神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)等途徑調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過(guò)改變腸通透性、釋放神經(jīng)遞質(zhì)和黏液等手段調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的微生物。因此，腸道微生物已經(jīng)成為抑郁癥、焦慮癥、自閉癥、帕金森病、阿爾茨海默等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在診斷和治療靶點(diǎn)。
鑒于腸道微生物與宿主之間的緊密關(guān)系，以及微生物通過(guò)腸-腦軸機(jī)制對(duì)腦功能的影響，不難推測(cè)微生物菌群組成及其代謝產(chǎn)物的變化具有調(diào)節(jié)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用。本文探討了BBB與健康和疾病的關(guān)系，以及腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)BBB的雙向調(diào)節(jié)作用，總結(jié)了不同益生菌菌株改善BBB及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步探索治療和改善BBB相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)和新的視角。
1.血腦屏障與衰老、疾病的關(guān)系
完整的血腦屏障保護(hù)大腦免受血液循環(huán)中有害成分的影響。屏障結(jié)構(gòu)的破壞或功能的受損都會(huì)導(dǎo)致腦部?jī)?nèi)環(huán)境的改變，造成神經(jīng)細(xì)胞功能喪失或神經(jīng)元死亡，從而增加年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率或加重疾病進(jìn)展。表1總結(jié)了血腦屏障在衰老、缺血性腦卒中、精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥、癲癇和腦腫瘤等疾病中的變化。
表1血腦屏障與疾病的關(guān)系
1.1血腦屏障與衰老
在正常衰老的過(guò)程中，BBB很少發(fā)生形態(tài)學(xué)上的變化，但研究人員利用磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)其通透性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而小幅增加。此外，BBB的運(yùn)輸系統(tǒng)也明顯發(fā)生變化，包括葡萄糖運(yùn)輸系統(tǒng)、β-淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）和外源性物質(zhì)的外排運(yùn)輸系統(tǒng)。細(xì)胞層面上，周細(xì)胞數(shù)量減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大，呈現(xiàn)出“反應(yīng)性”的形態(tài)表型，表達(dá)神經(jīng)炎癥基因的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，但總數(shù)量減少。周細(xì)胞可以維持BBB完整性、協(xié)助血管生成和穩(wěn)定，還能在一定程度上調(diào)節(jié)毛細(xì)血管直徑和腦血流量?。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，具有多種功能，包括：機(jī)械支持和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元功能；防止鄰近神經(jīng)元相互干擾，并參與形成血腦屏障起到屏障作用；免疫應(yīng)答作用；維持細(xì)胞外空間的離子穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)pH；代謝神經(jīng)遞質(zhì)和活性物質(zhì)等作用。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生許多變化。這些變化可能是適應(yīng)性的，但也可能增加某些年齡相關(guān)疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾?。┑陌l(fā)病幾率。
1.2血腦屏障與缺血性腦卒中
在缺血性腦卒中疾病中，血腦屏障結(jié)構(gòu)中的周細(xì)胞數(shù)量顯著降低，緊密連接被破壞，小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活。內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接對(duì)保護(hù)大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起重要作用，它的存在使細(xì)胞間縫隙變小，限制細(xì)胞旁通透性。小膠質(zhì)細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞，激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)維持大腦穩(wěn)態(tài)。在缺血性腦卒中疾病中，TJs破壞會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，而這時(shí)被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，進(jìn)一步加重BBB損傷。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)減輕BBB的損傷是改善腦卒中癥狀的治療策略之一。未來(lái)對(duì)BBB免疫機(jī)制的進(jìn)一步深入研究將有望為腦卒中患者的治療提供有效治療靶標(biāo)。
1.3血腦屏障與神經(jīng)系統(tǒng)疾病
目前關(guān)于血腦屏障與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究仍在起步階段，血腦屏障的破壞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的因果關(guān)系尚沒(méi)有定論。然而，血腦屏障完整性的破壞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展加劇密切相關(guān)，預(yù)防和改善血腦屏障功能的策略顯示出神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的前景。Udristoiu等在精神分裂癥患者的大腦中檢測(cè)到BBB結(jié)構(gòu)異常，包括毛細(xì)血管直徑減小、內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性、TJs相關(guān)蛋白表達(dá)水平降低、基膜增厚和血管周圍水腫，提示大腦BBB的通透性增加。Varghese等在自閉癥譜系障礙中觀察到NVU多個(gè)組成部分的變化，包括樹(shù)突密度、膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)的改變以及脈管系統(tǒng)的變化。在重度抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）患者中，觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞的密度和覆蓋率降低、水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）丟失6?1以及小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活。AQP-4的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹、破壞BBB并引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這說(shuō)明在MDD患者中伴隨著B(niǎo)BB功能的破壞。阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）和輕度認(rèn)知障礙患者中也存在BBB受損的現(xiàn)象。通過(guò)電子顯微鏡可以觀察到AD患者腦組織中周細(xì)胞的變性和覆蓋率的降低，以及內(nèi)皮細(xì)胞厚度、長(zhǎng)度和密度的減少。功能失調(diào)的BBB被認(rèn)為可能是引發(fā)AD造成不良后果的關(guān)鍵因素之一。此外，還有證據(jù)表明癲癇的持續(xù)狀態(tài)也與BBB功能障礙有關(guān)。
1.4血腦屏障與腦腫瘤
在腦腫瘤的病理?xiàng)l件下，血腦屏障結(jié)構(gòu)完整性會(huì)被破壞。由于大腦內(nèi)空間有限，腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)壓迫血管，損害腫瘤周圍區(qū)域的血流供應(yīng)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的腦腫瘤，入侵的膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以物理性地置換星形膠質(zhì)細(xì)胞末端來(lái)破壞BBB的完整性，從而形成一種腦腫瘤屏障（brain–tumor barrier，BTB）血管系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有高度異質(zhì)性，例如周細(xì)胞分布異常，星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元連接缺失，內(nèi)皮細(xì)胞中緊密連接減少，進(jìn)而導(dǎo)致BTB具有不均勻的通透性和分子的主動(dòng)外流等特點(diǎn)。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有利于向腫瘤細(xì)胞輸送營(yíng)養(yǎng)和氧氣，促進(jìn)其生長(zhǎng)和遷移。相較于BBB，盡管BTB通透性增加，但仍然會(huì)阻礙小分子物質(zhì)透過(guò)屏障到達(dá)腫瘤細(xì)胞，對(duì)抗腫瘤藥物的遞送造成了困難。因此，通過(guò)對(duì)BBB結(jié)構(gòu)和功能的不斷深入了解，有望未來(lái)能夠幫助提高抗腫瘤的治療效果。
腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性（一）
腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性（二）
益生菌靶向腸道微生物群，改善血腦屏障及其相關(guān)疾病的研究（三）
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