SARS-Cov2病毒引起的新冠肺炎蔓延到世界各地并造成數(shù)百萬(wàn)人死亡。隨著病毒不斷出現(xiàn)傳播力更強(qiáng)的新變體，導(dǎo)致疫情反復(fù)。因此，對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)行理論研究具有十分重要的意義。
新型冠狀病毒SARS-CoV-2是一種與SARS-CoV和MERS-CoV病毒類似的冠狀病毒。SARS疫情在2002～2003年對(duì)世界多個(gè)國(guó)家地區(qū)造成嚴(yán)重影響。MERS-CoV病毒于2012年在沙特出現(xiàn)，疫情主要發(fā)生在中東國(guó)家和韓國(guó)，其他國(guó)家地區(qū)偶有發(fā)生。
SARS和MERS的動(dòng)力學(xué)研究已有一些進(jìn)展。目前對(duì)流行病傳染動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)學(xué)模型主要有確定性模型和隨機(jī)模型。有研究結(jié)果表明SARS的平均潛伏期約為6.4天，從出現(xiàn)臨床癥狀到入院的平均時(shí)間在3～5天。在病死率方面，60歲以下的患者的病死率為13.2%，而60歲以上患者的病死率為43.3%。潛伏期和病死率會(huì)影響SARS的病例變化。
本文研究了冠狀病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖和細(xì)胞間的傳播，以及新冠病毒的雙突變體(突變株)在人群中傳播的動(dòng)力學(xué)問題。用理論分析和數(shù)值模擬的方法來(lái)代替復(fù)雜甚至無(wú)法實(shí)現(xiàn)的生物學(xué)“濕實(shí)驗(yàn)”，有助于人們更好地認(rèn)識(shí)新型冠狀病毒的增殖特性，理解不同變體之間的相互作用機(jī)制，掌握新冠病毒擴(kuò)散的規(guī)律，提升對(duì)疾病流行趨勢(shì)的預(yù)測(cè)能力，選擇有效的抗病毒策略。
構(gòu)建冠狀病毒在單細(xì)胞內(nèi)增殖的動(dòng)力學(xué)模型，把冠狀病毒在單細(xì)胞內(nèi)的增殖用一組常微分方程組來(lái)描述并使用改進(jìn)歐拉法進(jìn)行數(shù)值求解，分析了冠狀病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖的特征和控制因素。結(jié)果表明，冠狀病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所需酶的表達(dá)水平、冠狀病毒基因組RNA的水解速率是控制病毒增殖的重要因素。
一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)是冠狀病毒的增殖行為還受到初始進(jìn)入細(xì)胞的病毒數(shù)量影響，我們稱之為“初值依賴的閾值效應(yīng)”:只有進(jìn)入細(xì)胞的病毒數(shù)量的初值高于閾值時(shí)病毒才能持續(xù)增長(zhǎng)，反之細(xì)胞內(nèi)的病毒量就會(huì)不斷減少至零。初值依賴的閾值效應(yīng)對(duì)理解病毒的增殖規(guī)律、開發(fā)抗病毒藥物和制定抗病毒措施具有重要意義。
迄今，單細(xì)胞內(nèi)病毒的增殖特性是無(wú)法用單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)直接來(lái)驗(yàn)證的，代之以一步生長(zhǎng)曲線來(lái)間接了解單細(xì)胞內(nèi)病毒增殖的規(guī)律，它用基本同步的多個(gè)細(xì)胞內(nèi)的病毒增殖的平均結(jié)果來(lái)代替單細(xì)胞的結(jié)果。為了驗(yàn)證冠狀病毒增殖的初值依賴的閾值效應(yīng)，
建立一個(gè)元胞自動(dòng)機(jī)模型來(lái)模擬病毒在單細(xì)胞內(nèi)增殖及細(xì)胞間擴(kuò)散的過程并用計(jì)算機(jī)生成一步生長(zhǎng)曲線。在各個(gè)細(xì)胞內(nèi)初始時(shí)接種的病毒量遵從泊松分布且單細(xì)胞內(nèi)病毒增殖具有初值依賴的閾值效應(yīng)的假設(shè)下，從理論上生成了與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致的冠狀病毒一步生長(zhǎng)曲線。
長(zhǎng)期以來(lái)，生物學(xué)家對(duì)病毒的一步生長(zhǎng)曲線在增殖初期存在病毒量約兩個(gè)數(shù)量級(jí)的下降的所謂“隱蔽期”給出了一些推測(cè)，但沒有實(shí)驗(yàn)或嚴(yán)格的邏輯推演對(duì)這些推測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證或證明。我們?cè)谟?jì)算機(jī)模擬中發(fā)現(xiàn)病毒在單細(xì)胞內(nèi)的增殖具有閾值效應(yīng)是病毒一步生長(zhǎng)曲線具有“隱蔽期”的必要條件，從而間接證明了病毒增殖具有初值依賴的閾值效應(yīng)假設(shè)并對(duì)病毒一步生長(zhǎng)曲線的“隱蔽期”給出了理論解釋。此外，模型還預(yù)言病毒在細(xì)胞間的擴(kuò)散速率會(huì)影響病毒的增殖。
這一系列的理論結(jié)果為病毒學(xué)家設(shè)計(jì)新的研究病毒的增殖機(jī)理的實(shí)驗(yàn)提供了線索。不斷出現(xiàn)的新冠病毒變體迅速取代原有病毒流行株，導(dǎo)致新的疫情浪潮。
最后構(gòu)建一個(gè)考慮免疫和病毒變體之間相互作用的雙病毒變體共同傳播的傳染病模型。以英國(guó)的Omicron和Delta變體的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為例，我們的模擬結(jié)果在感染曲線的形狀、拐點(diǎn)的位置等方面比現(xiàn)有的從傳染病模型途徑研究新冠病毒雙變體共傳播的文獻(xiàn)更接近實(shí)際數(shù)據(jù)。模型還用于研究二次感染率和恢復(fù)率等傳染病參數(shù)對(duì)疫情的影響，得到了若干有意義結(jié)論。這些結(jié)果說明我們的模型在雙病毒株共傳播機(jī)理方面的假設(shè)是合理的。
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