隨著對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制的深入探索，研究揭示了腫瘤微環(huán)境內(nèi)微生物群落對(duì)于腫瘤進(jìn)展及其與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的重要性。這些位于腫瘤內(nèi)部的微生物能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境施加影響，從而促進(jìn)或抑制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展。盡管如此，腫瘤內(nèi)微生物群對(duì)于腫瘤免疫治療效應(yīng)的具體作用仍有待深入研究。對(duì)腫瘤特異性微生物群特征及其生物學(xué)功能的深入了解，預(yù)示著針對(duì)腫瘤治療可能迎來(lái)新的革命。本文綜述了腫瘤內(nèi)微生物的發(fā)現(xiàn)和來(lái)源，討論了腫瘤組織的特征及瘤內(nèi)微生物的組成；同時(shí)簡(jiǎn)要回顧腫瘤免疫治療的歷史發(fā)展，特別是聚焦于瘤內(nèi)微生物對(duì)腫瘤免疫治療影響的研究進(jìn)展，并探討了結(jié)合瘤內(nèi)微生物靶向療法與免疫治療可能提升免疫療效、抑制腫瘤發(fā)展并提高治愈率的新興策略并展望了該策略作為提高治療成效和前景的新方向。
前言腫瘤是全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人類健康，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際腫瘤研究機(jī)構(gòu)（IARC）近期發(fā)布的全球最新腫瘤負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，腫瘤已經(jīng)對(duì)健康和經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)階段，腫瘤在老年人及中年人頻發(fā)，甚至青年人也時(shí)有發(fā)生。因此，腫瘤防治的形勢(shì)十分嚴(yán)峻。人體內(nèi)存在多種微生物群，這些微生物群不僅支持著人體的基本生理活動(dòng)，還與人類健康和疾病緊密相連。早期發(fā)現(xiàn)，人體中共生細(xì)菌的數(shù)量是自身細(xì)菌數(shù)量的10倍，這些細(xì)菌被統(tǒng)稱為“微生物群”。微生物群存在于身體的許多部位中，如腸道、皮膚、口腔和生殖道等，這些微生物群與身體密切相連，對(duì)健康和疾病起著重要作用。隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物參與糖尿病、阿爾茨海默癥和腫瘤等多種疾病的發(fā)生、進(jìn)展及與臨床療效有關(guān)的結(jié)論已被證實(shí)，而對(duì)瘤內(nèi)微生物的來(lái)源及與腫瘤治療的關(guān)系等方面的研究仍有待深入，因此了解瘤內(nèi)微生物的組成及特征對(duì)腫瘤免疫治療的影響對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的預(yù)防和治療腫瘤的方法具有重要意義。
腫瘤內(nèi)微生物的發(fā)現(xiàn)和來(lái)源
隨著醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，特別是在腫瘤學(xué)研究中，宿主與微生物相互作用的機(jī)制研究不斷深入。瘤內(nèi)微生物群的概念逐漸成形，人類首次發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在微生物是在100多年前。1900～1950年，由于技術(shù)未能檢測(cè)和分析低生物量樣本中的微生物等原因使得對(duì)腫瘤內(nèi)微生物的研究進(jìn)展緩慢。
直到1983年，這一領(lǐng)域迎來(lái)了一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。成功培養(yǎng)了幽門(mén)螺桿菌，并證明了其在消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制中起著決定性的作用，而且后續(xù)研究表明作為胃癌病因的幽門(mén)螺旋菌，能夠在胃的上皮細(xì)胞中定居，揭開(kāi)了微生物與腫瘤關(guān)系的新篇章。2005年高通量測(cè)序技術(shù)極大地推動(dòng)了微生物組學(xué)的發(fā)展，其能夠精確地鑒定和量化腫瘤微環(huán)境中的微生物種類和豐度，揭示了微生物在腫瘤形成、發(fā)展、以及對(duì)治療反應(yīng)中的復(fù)雜作用。為研究腫瘤內(nèi)微生物群的多樣性和功能特征提供了前所未有的機(jī)會(huì)。
目前的研究普遍認(rèn)為，瘤內(nèi)微生物群主要有3個(gè)來(lái)源：黏膜侵襲、正常鄰近組織（normal adjacent tissue，NAT）以及循環(huán)系統(tǒng)。首先，黏膜器官，如口腔、胃腸道、呼吸道等這些器官本身含有豐富的微生物群，在正常生理狀況下與宿主共生存且不引起病理變化，但是當(dāng)這些部位的黏膜受到損傷時(shí)，機(jī)會(huì)性致病微生物通過(guò)損傷的黏膜侵入腫瘤部位。Slowicka等發(fā)現(xiàn)Zeb2能夠破壞腸道屏障的完整性，使細(xì)菌滲入組織并引發(fā)炎癥反應(yīng)。這一過(guò)程引起上皮細(xì)胞的異常增殖，并促進(jìn)了惡性腸道腫瘤的形成與發(fā)展。其次，正常鄰近組織也是瘤內(nèi)微生物的一個(gè)重要來(lái)源。這些正常組織與腫瘤組織相鄰，微生物可以通過(guò)微環(huán)境的改變或細(xì)胞間的直接轉(zhuǎn)移進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。
如Kovacs等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，存在皮膚表面或乳腺管道內(nèi)的微生物可能透過(guò)小的裂縫或傷口進(jìn)入腫瘤所在的乳腺組織，尤其是在手術(shù)或生物學(xué)過(guò)程中造成的暫時(shí)性屏障缺失時(shí)。最后，循環(huán)系統(tǒng)也被認(rèn)為是瘤內(nèi)微生物群的一個(gè)來(lái)源，微生物可以通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)從體內(nèi)其他部位被帶入腫瘤中。Abed等發(fā)現(xiàn)，一種口腔細(xì)菌核梭桿菌可以通過(guò)血源性擴(kuò)散定植結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）。Shively等發(fā)現(xiàn)飲食顯著影響乳腺微生物群，從而增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，這可能表明腸道微生物群和乳腺微生物群之間存在密切聯(lián)系。
腫瘤組織的特征及瘤內(nèi)微生物的組成
腫瘤組織之所以成為微生物群的定植地點(diǎn)，特別是細(xì)菌的理想定植地點(diǎn)，主要是由于下述原因：首先，腫瘤生長(zhǎng)并伴隨腫瘤血管生成，這一過(guò)程形成的血管通常結(jié)構(gòu)異常，功能不全，導(dǎo)致血液循環(huán)不暢和出現(xiàn)“漏洞”，這些“漏洞”允許細(xì)菌和其他微生物易于進(jìn)入腫瘤組織。其次，腫瘤能夠通過(guò)多種機(jī)制抑制宿主的免疫響應(yīng)，創(chuàng)造出一種“免疫特權(quán)”狀態(tài)，減少免疫細(xì)胞對(duì)其的攻擊。這種免疫逃避不僅有助于腫瘤細(xì)胞的生存和增殖，也為微生物提供了一個(gè)較少受到宿主免疫系統(tǒng)清除威脅的環(huán)境。
最后，許多腫瘤內(nèi)部區(qū)域因血液供應(yīng)不足而處于缺氧狀態(tài)。這種缺氧環(huán)境對(duì)于依賴較低氧水平生存的微生物（如兼性厭氧細(xì)菌和純厭氧細(xì)菌）來(lái)說(shuō)是理想的生長(zhǎng)環(huán)境。腫瘤組織中的壞死區(qū)域和代謝活動(dòng)產(chǎn)生的物質(zhì)為微生物提供了豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有助于其的增殖和生存。腫瘤組織還提供了一種獨(dú)特的微環(huán)境，其中細(xì)菌可以與腫瘤細(xì)胞以及真菌等其他微生物群形成相互作用，可能促進(jìn)了某些微生物的專一性定植和生長(zhǎng)。
由于這些結(jié)構(gòu)和功能的特點(diǎn)，腫瘤組織成為了一個(gè)對(duì)多種微生物具有吸引力的定植地點(diǎn)。因此腫瘤組織內(nèi)存在多種微生物群，包括：細(xì)菌、病毒、真菌等多種微生物，顯示出高度的多樣性。同時(shí)，不同類型和位置的腫瘤可能富集不同種類的微生物（表1）。
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