針對醫(yī)療器械抽檢因“內(nèi)毒素限量”和“微生物限度”不合格的問題，企業(yè)需從全流程管控入手，結(jié)合兩類指標的特性（內(nèi)毒素源于革蘭氏陰性菌細胞壁成分，微生物限度關(guān)注活菌數(shù)量），重點從質(zhì)量體系各環(huán)節(jié)強化微生物控制。
1、醫(yī)療器械企業(yè)面臨各種抽檢中的痛點：細菌內(nèi)毒素限量及微生物限度
2023年國家藥監(jiān)局通報，某企業(yè)生產(chǎn)的血液透析濃縮物因“內(nèi)毒素限量”“微生物限度”不合格，可能引發(fā)患者敗血癥或內(nèi)毒素血癥；
2022年某省抽檢一次性注射器，因“細菌內(nèi)毒素”超標被召回。
因不同的醫(yī)療器械風險級別不同、各國的監(jiān)管限值不同，各種操作操作方法也不同，以下僅作示例：
微生物限度：非無菌產(chǎn)品（如貼敷類器械）需檢測菌落總數(shù)、大腸菌群等指標，參考《中國藥典》1105標準。
·內(nèi)毒素檢測：使用鱟試劑法，血液接觸類器械需控制內(nèi)毒素≤0.25EU/mL2。
（一）細菌內(nèi)毒素的定義
細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、沙門氏菌等）細胞壁的主要成分——脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS），由脂質(zhì)A、核心多糖和O-特異性多糖組成。當細菌死亡或裂解時，細胞壁破裂釋放內(nèi)毒素，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐高溫（需160℃以上干熱2小時或濕熱滅菌更高條件才能破壞），且無法通過常規(guī)滅菌（如濕熱滅菌、輻照滅菌）完全去除，只能通過熱破壞、吸附（如活性炭）、超濾等方法降低其含量。
（二）細菌內(nèi)毒素對人體的危害
內(nèi)毒素進入人體后，會激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)，其危害程度與進入體內(nèi)的劑量和醫(yī)療器械接觸人體的風險等級（如是否直接接觸血液、體液或植入體內(nèi)）密切相關(guān)。主要危害包括：
（1）發(fā)熱反應(yīng)
1.內(nèi)毒素通過刺激巨噬細胞釋放白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等細胞因子，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞異常，引發(fā)發(fā)熱（常見于輸液、透析等接觸體液的器械）。
（2）內(nèi)毒素血癥與膿毒癥
高劑量內(nèi)毒素進入血液后，可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、低血壓、器官功能障礙，嚴重時發(fā)展為膿毒癥休克，甚至死亡（尤其威脅免疫力低下患者或植入類器械使用者）。
（3）局部組織損傷
若器械接觸局部組織（如手術(shù)縫線、導(dǎo)管），內(nèi)毒素可誘發(fā)局部炎癥、膿腫或組織壞死，延長愈合時間，增加感染風險。
（4）干擾醫(yī)療操作效果
1.對于生物檢測類器械（如體外診斷試劑），內(nèi)毒素污染可能干擾檢測結(jié)果的準確性；對于植入材料（如人工血管、關(guān)節(jié)假體），內(nèi)毒素殘留可能影響材料相容性，導(dǎo)致植入失敗。
（5）耐熱性帶來的控制挑戰(zhàn)
內(nèi)毒素具有極強的耐熱性（需250℃干熱30分鐘才能完全破壞），常規(guī)濕熱滅菌（121℃/15分鐘）僅能殺滅細菌，但無法徹底去除已存在的內(nèi)毒素，因此需通過原料管控、生產(chǎn)過程清潔驗證和終端內(nèi)毒素檢測（如鱟試驗）確保安全。
（三）醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)對細菌內(nèi)毒素的限制
國家藥監(jiān)局及國際標準對醫(yī)療器械內(nèi)毒素限量有明確要求，例如：
中國藥典（四部）：規(guī)定注射用器械、接觸血液/體液的器械需進行內(nèi)毒素檢測，限值通常為≤0.5EU/mL（具體根據(jù)器械類型和臨床使用劑量計算，如公式：內(nèi)毒素限值=K×M/V，K為人體最大耐受量，M為器械使用劑量）。
ISO11737-1：《醫(yī)療器械微生物控制》標準中，明確了內(nèi)毒素檢測方法（凝膠法、動態(tài)濁度法、顯色基質(zhì)法）和可接受標準。
GB/T14233.2：《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法》規(guī)定了輸液器等器械的內(nèi)毒素限量及檢測流程。
2、內(nèi)毒素和微生物在醫(yī)療器械領(lǐng)域的污染途徑
1.原料或輔料：如天然生物材料（膠原、明膠）、未嚴格管控的高分子聚合物或生產(chǎn)用水（如純化水系統(tǒng)污染）。
2.生產(chǎn)環(huán)境：潔凈區(qū)微生物（尤其是革蘭氏陰性菌）滋生，或設(shè)備、器具清潔不徹底。
3.包裝與儲存：包裝材料密封性不足，儲存過程中受污染（如潮濕環(huán)境促進細菌繁殖并釋放內(nèi)毒素）。
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