2結(jié)果
2.1小檗堿對(duì)不同腸道菌的體外抑制作用
小檗堿對(duì)24株腸道菌包括需氧菌、厭氧菌，均表現(xiàn)出不同程度的抑制作用，尤其是對(duì)能夠引起腸道感染的痢疾志賀菌、弗氏志賀菌抑制作用較強(qiáng)（64μg/ml），而對(duì)腸道正常菌群普通大腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌抑制作用較弱（＞1024μg/ml）（表1）。
表1小檗堿對(duì)不同腸道菌群的抑制作用
圖1小檗堿對(duì)腸道菌生長(zhǎng)曲線(xiàn)的影響（A：金黃色葡萄球菌；B：弗氏志賀菌；C：痢疾志賀菌；D：沙門(mén)菌）
2.2小檗堿對(duì)腸道菌生長(zhǎng)曲線(xiàn)的影響
選取具有代表意義的腸道菌金黃色葡萄球菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門(mén)菌為待測(cè)菌，繪制不同濃度下細(xì)菌的生長(zhǎng)曲線(xiàn)。由圖1可見(jiàn)，無(wú)論小檗堿濃度高低，所有加小檗堿的腸道菌生長(zhǎng)曲線(xiàn)在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期和穩(wěn)定期都位于對(duì)照組之下，表明小檗堿對(duì)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期和穩(wěn)定期的4種腸道菌均產(chǎn)生了明顯的抑制作用，并且隨著小檗堿濃度的增高，其抑制作用也增強(qiáng)。由于高濃度小檗堿溶解性不好，影響了分光光度計(jì)對(duì)OD600的檢測(cè)，所以我們只測(cè)定了低于MIC的小檗堿濃度對(duì)腸道菌生長(zhǎng)的影響。在引起腸道細(xì)菌感染的痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門(mén)菌中，可以看到痢疾志賀菌生長(zhǎng)最快，弗氏志賀菌、沙門(mén)菌生長(zhǎng)相似且較為緩慢。加藥后，小檗堿對(duì)痢疾志賀菌的抑制也較為平緩，對(duì)弗氏志賀菌、沙門(mén)菌的抑制在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期較大。小檗堿對(duì)痢疾志賀菌僅延長(zhǎng)遲緩期，幾乎不影響其倍增時(shí)間；但是對(duì)沙門(mén)菌和弗氏志賀菌則不同，小檗堿明顯增加了沙門(mén)菌和弗氏志賀菌的倍增時(shí)間。
3討論
本文選取24株常見(jiàn)的腸道細(xì)菌，通過(guò)在體外測(cè)定鹽酸小檗堿的抑菌活性，可以看出小檗堿的抗菌活性并不強(qiáng)，其MIC大部分在64μg/ml以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于陽(yáng)性對(duì)照藥左氧氟沙星。而臨床將小檗堿用于治療胃腸道感染卻有顯著的治療效果。我國(guó)將小檗堿用于臨床治療胃腸道感染的最早報(bào)道見(jiàn)于1957年[8]，近幾十年來(lái)，廣大醫(yī)生和人民群眾都已經(jīng)將小檗堿作為非處方藥用于各種腹瀉的治療。大量研究結(jié)果表明，小檗堿治療胃腸道感染的機(jī)制，除了對(duì)致病腸道菌有一定的抑制作用之外，還在于小檗堿能夠改善腸道菌群的平衡、對(duì)胃腸道黏膜功能有保護(hù)作用[9]。通過(guò)本研究的測(cè)定也可以看出，小檗堿對(duì)腸道菌群中的有害菌（痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門(mén)菌等）的抑制作用較強(qiáng)。也有報(bào)道指出，小檗堿還能夠增加有益的腸道菌，如能夠增加具有短鏈脂肪酸（SCFA）產(chǎn)生功能的Blautia和allobaculum等菌屬，而SCFA能夠調(diào)節(jié)腸道pH值、抗炎、調(diào)節(jié)人體代謝與免疫[4]。
MIC值是一個(gè)常用的反映藥物對(duì)細(xì)菌抑制作用的數(shù)值[10]，但不能反映藥物對(duì)細(xì)菌整個(gè)生長(zhǎng)周期的影響。本文通過(guò)繪制小檗堿對(duì)4種代表性腸道菌作用的生長(zhǎng)曲線(xiàn)，動(dòng)態(tài)地反映了小檗堿作用0～12 h范圍內(nèi)對(duì)4種腸道菌的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，我們可以看到，小檗堿對(duì)痢疾志賀菌僅延長(zhǎng)遲緩期，幾乎不影響其倍增時(shí)間；但是對(duì)沙門(mén)菌和弗氏志賀菌則不同，小檗堿明顯增加了兩者的倍增時(shí)間。推測(cè)其原因，有可能是小檗堿通過(guò)對(duì)痢疾志賀菌某些基因的調(diào)控導(dǎo)致其在遲緩期的代謝受到抑制。而對(duì)于沙門(mén)菌和弗氏志賀菌，小檗堿可能主要影響其分裂期的相關(guān)基因表達(dá)或者酶的活性。具體作用機(jī)制，需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入驗(yàn)證。本研究為今后探討小檗堿抑制腸道菌生長(zhǎng)的規(guī)律以及小檗堿與腸道菌相互作用提供一定參考。
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