腫瘤免疫治療是一種革命性的腫瘤治療方法，利用人體自身的免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅癌細(xì)胞。近年來(lái)，隨著對(duì)免疫系統(tǒng)機(jī)制理解的加深和生物技術(shù)的發(fā)展，腫瘤免疫治療已成為惡性腫瘤治療的一個(gè)重要手段，展現(xiàn)出巨大的治療潛力和前景。腫瘤免疫治療的概念可追溯至1891年，當(dāng)時(shí)威廉·科利醫(yī)生嘗試使用細(xì)菌制品（后來(lái)稱(chēng)為“科利毒素”）治療腫瘤，觀察到某些癌癥患者的腫瘤縮小，這是最早的嘗試之一，其表明免疫系統(tǒng)能夠?qū)鼓[瘤。因此，威廉·科利被譽(yù)為免疫治療之父。細(xì)菌免疫治療另一個(gè)成功的案例是卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG），它是一種減毒牛型結(jié)核分枝桿菌變異株，最初被設(shè)計(jì)為結(jié)核病疫苗，1990年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療膀胱癌。然而，由于科學(xué)技術(shù)限制和對(duì)免疫系統(tǒng)了解的不足，這一領(lǐng)域的進(jìn)展較慢。
直到20世紀(jì)90年代末到21世紀(jì)初，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)步，研究者開(kāi)始發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)，這些是免疫系統(tǒng)上的"開(kāi)關(guān)"，能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡-受體1（programmed death-1，PD-1）及細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）是最先被發(fā)現(xiàn)的重要免疫檢查點(diǎn)。其發(fā)現(xiàn)不僅為理解免疫系統(tǒng)提供了重要見(jiàn)解，而且為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤療法奠定了基礎(chǔ)。這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑，如抗CTLA-4單克隆抗體伊匹利姆單抗（ipilimumab）和抗PD-1單克隆抗體納武利尤單抗（nivolumab），成為了第一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，顯示出其在多種腫瘤治療中的有效性。除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，另一個(gè)重要的進(jìn)展是嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）療法的開(kāi)發(fā)。這種方法涉及將患者的T細(xì)胞從體內(nèi)分離出來(lái)，通過(guò)基因工程方法賦予它們特定的抗體，這些抗體能夠識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞，然后將這些被"武裝"過(guò)的T細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)。
CAR-T療法在某些類(lèi)型的血液癌癥中取得了顯著成功，開(kāi)辟了免疫治療的新領(lǐng)域。腫瘤免疫治療的未來(lái)方向包括但不限于：進(jìn)一步優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑，開(kāi)發(fā)針對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)的治療藥物；結(jié)合傳統(tǒng)治療方法（如化療、放療）和免疫治療，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)以及個(gè)性化免疫療法的開(kāi)發(fā)，根據(jù)患者的免疫狀態(tài)和腫瘤特性定制治療方案。
瘤內(nèi)微生物對(duì)腫瘤免疫治療
影響瘤內(nèi)微生物群作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，對(duì)腫瘤免疫治療的影響受到了廣泛關(guān)注。瘤內(nèi)微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌等，已被證實(shí)能夠通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤的免疫反應(yīng)和治療效果。瘤內(nèi)微生物不僅能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)或抑制其生長(zhǎng)，還能通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞來(lái)間接調(diào)控腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。
近期的一些研究發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)微生物群也會(huì)影響腫瘤的免疫治療。如Bender等益生菌羅伊氏乳桿菌（limosilactobacillus reuteri，Lr）易位到黑色素瘤、定植并持續(xù)存在于黑色素瘤內(nèi)，通過(guò)其釋放的膳食色氨酸分解代謝物I3A，其局部促進(jìn)產(chǎn)生干擾素γ的CD8+T細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）。這說(shuō)明瘤內(nèi)菌群對(duì)腫瘤免疫治療具有促進(jìn)作用。Gao等發(fā)現(xiàn)在PD-L1阻斷治療期間，結(jié)直腸腫瘤組織中的核鐮刀菌通過(guò)激活STING信號(hào)誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，并增加干擾素-γ（IFN-γ）CD8腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的積累，從而增強(qiáng)了PD-L1阻斷對(duì)小鼠CRC的抗腫瘤作用，并延長(zhǎng)了小鼠生存期。同樣，Sivan等發(fā)現(xiàn)共生雙歧桿菌可以通過(guò)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞功能來(lái)引發(fā)CD8+T細(xì)胞并在腫瘤微環(huán)境中積累，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫和抗PD-L1功效。
此外，Yang等發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌全身給藥后在腫瘤內(nèi)積累，雙歧桿菌通過(guò)在腫瘤微環(huán)中積累的能力促進(jìn)了腫瘤組織上的局部抗CD47免疫治療，并通過(guò)激活干擾素基因刺激物和干擾素相關(guān)途徑，增加對(duì)抗CD47治療后樹(shù)突狀細(xì)胞的交叉啟動(dòng)，進(jìn)一步加強(qiáng)了免疫治療的效果。Shi等發(fā)現(xiàn)脆弱芽孢桿菌通過(guò)激活特定的免疫應(yīng)答和促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，可以增強(qiáng)一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CTLA-4阻斷劑）在治療纖維肉瘤的效果。同時(shí)Vétizou等發(fā)現(xiàn)在小鼠和患者中，對(duì)多形擬桿菌或脆弱擬桿菌的特異性T細(xì)胞反應(yīng)與CTLA-4阻斷的功效相關(guān)，抗生素治療或無(wú)菌小鼠的腫瘤對(duì)CTLA阻斷無(wú)反應(yīng)，通過(guò)給與雙歧桿菌或脆弱擬桿菌來(lái)克服這一缺陷，其結(jié)果明顯改善，揭示了擬桿菌在CTLA-4阻斷的免疫刺激作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
然而，另一方面研究也發(fā)現(xiàn)某些瘤內(nèi)微生物能促進(jìn)免疫逃逸，導(dǎo)致對(duì)免疫治療的耐藥性，其可能通過(guò)直接干預(yù)免疫檢查點(diǎn)路徑或改變藥物的代謝，減弱治療藥物的效能，從而對(duì)免疫治療產(chǎn)生抵抗。這種耐藥性的形成復(fù)雜多樣，既包括微生物自身特性的變化，也涉及宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常。因此，瘤內(nèi)微生物的研究為克服癌癥免疫治療中的耐藥問(wèn)題提供了新的視角和策略，如通過(guò)調(diào)整患者的微生物組成或利用特定微生物或其代謝產(chǎn)物來(lái)優(yōu)化免疫治療的效果。這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將有助于深化對(duì)癌癥治療機(jī)制的理解，并開(kāi)發(fā)出更有效的治療方法。總之，盡管各種研究表明腫瘤內(nèi)微生物群與免疫治療效果之間的關(guān)系，但潛在的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。深入地研究腫瘤內(nèi)微生物群對(duì)免疫治療療效的影響，將為癌癥的臨床治療提供新的方向。
5、靶向瘤內(nèi)微生物改善免疫治療
耐藥在過(guò)去幾十年里，化療和免疫療法一直是癌癥治療的主要手段。然而，腫瘤逐漸對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)一些接受免疫治療的患者表現(xiàn)出治療效果不佳，并且顯示出耐藥性主要是因?yàn)槿狈_度和敏感性。隨著基因編輯技術(shù)、合成生物學(xué)等新生物技術(shù)的不斷發(fā)展，新型腫瘤治療方法已經(jīng)成為可能，并且可以與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤治療效果（圖1），本圖由Figdraw繪制。
細(xì)菌在腫瘤部位的趨化定植及其免疫原性為微生物在腫瘤治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。腫瘤組織中的血管缺陷、酸性、低氧環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏吸引細(xì)菌定植于腫瘤組織中。Raman等在荷瘤小鼠中靜脈注射鼠傷寒沙門(mén)菌，使用熒光技術(shù)準(zhǔn)確測(cè)量這種細(xì)胞滲透，研究發(fā)現(xiàn)，70%的沙門(mén)氏菌能侵入癌細(xì)胞內(nèi)部；相反，傳統(tǒng)化療藥物在治療腫瘤時(shí)由于難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的壞死區(qū)域而導(dǎo)致治療效果不佳。因此，細(xì)菌不僅能夠靶向腫瘤內(nèi)部還能夠在腫瘤核心定植，這是其他類(lèi)型藥物難以靶向定值的區(qū)域。對(duì)細(xì)菌進(jìn)行不同的修飾和改造，可以進(jìn)一步提高腫瘤的靶向性、治療效果和安全性。
Liu等發(fā)現(xiàn)，核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum）已被發(fā)現(xiàn)定植于三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中，利用這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了一種納米平臺(tái)，利用細(xì)菌來(lái)源的外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMV）來(lái)精準(zhǔn)靶向腫瘤組織，這個(gè)平臺(tái)可以同時(shí)對(duì)核鐮刀菌和癌細(xì)胞進(jìn)行雙重殺傷，從而將腫瘤內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化為T(mén)NBC免疫治療中的免疫增強(qiáng)劑。最大限度地發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了TNBC的高效治療和轉(zhuǎn)移預(yù)防。Zheng等觀察到，經(jīng)過(guò)工程處理的沙門(mén)氏菌在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的定植，通過(guò)TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)了免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的豐富浸潤(rùn)。這些定植于腫瘤內(nèi)的沙門(mén)氏菌釋放出創(chuàng)傷弧菌鞭毛蛋白B（flaB），并減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的抑制活性，從而降低了腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的M2表型。這一過(guò)程激活了具有M1表型的腫瘤巨噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)了免疫治療的效果。Canale等發(fā)現(xiàn)工程益生菌大腸桿菌Nissle 1917菌株，該菌株可在腫瘤中定植并不斷轉(zhuǎn)化氨，氨是一種積聚在腫瘤中的代謝廢物6，到L-精氨酸。腫瘤與這些細(xì)菌的定植增加了腫瘤內(nèi)L-精氨酸濃度，增加了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的數(shù)量，并且在腫瘤清除方面與PD-L1阻斷抗體具有顯著的協(xié)同作用。這表明工程微生物療法能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)，從而提高免疫療法的療效。
盡管微生物治療方法在臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得了一些積極的結(jié)果，但微生物治療方法的臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨許多挑戰(zhàn)。缺乏充足的證據(jù)限制了微生物治療方法的廣泛應(yīng)用。微生物在腫瘤治療中的最終效果主要取決于這些微生物對(duì)腫瘤內(nèi)部和全身免疫系統(tǒng)的功能影響。因此，微生物在腫瘤治療中的作用機(jī)制是至關(guān)重要的，有望為開(kāi)發(fā)更有效的治療策略提供新的思路和途徑。
結(jié)語(yǔ)與展望
瘤內(nèi)微生物與免疫治療的研究是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。微生物群在癌癥的發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮作用，尤其是在免疫治療的效果上。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為許多腫瘤治療的重要組成部分。瘤內(nèi)微生物通過(guò)影響腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)影響腫瘤治療療效。因此基于患者特定的瘤內(nèi)微生物組成，可開(kāi)發(fā)個(gè)性化的微生物干預(yù)策略，以?xún)?yōu)化免疫治療的效果；探索微生物干預(yù)與傳統(tǒng)免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)更加有效的腫瘤治療仍然是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。
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