下面是第三部分，作者介紹了腸腦軸進(jìn)行信息傳遞的幾種途徑。腸腦軸有三個(gè)常見(jiàn)的雙向調(diào)節(jié)通路，分別是代謝途徑、神經(jīng)途徑、免疫途徑。首先，健康的飲食模式，富含纖維、水果和蔬菜，促進(jìn)腸道微生物的多樣性和有益代謝物的產(chǎn)生，如短鏈脂肪酸,這些代謝物可以通過(guò)血液直接進(jìn)入大腦，增強(qiáng)認(rèn)知和情緒處理。此外，在免疫途徑，健康的飲食能促進(jìn)腸道屏障的完整性，防止有害物質(zhì)進(jìn)入血液，并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)抗炎反應(yīng)，有利于大腦功能。神經(jīng)通路，腸道菌群會(huì)分泌一些神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞信號(hào)，也在腸道微生物群向大腦傳遞信號(hào)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。接下來(lái)就從以上這三條途徑進(jìn)行介紹。
腸道菌群代謝物，特別是SCFAs（主要是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）占腸道菌群代謝物的95%以上。許多研究證明，SCFAs在腸腦軸中的作用被廣泛研究。認(rèn)知能力下降是2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2D）的并發(fā)癥之一。間歇性禁食（Intermittentfasting，IF）是一種有希望緩解T2D癥狀的飲食干預(yù)。有研究用28天的糖尿病間歇性飲食小鼠模型進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)間歇性飲食可以降低小鼠的血糖，改善胰島素抵抗（圖e-h），從i、j圖可以看出認(rèn)知功能的改善。右圖能量代謝相關(guān)通路蛋白表達(dá)增加，表明間歇性飲食能增強(qiáng)小鼠能量代謝和線(xiàn)粒體功能。
從圖a、b、c中可以看出間歇性飲食改變了菌群豐度和腸道菌群的多樣性，圖g表明間歇性飲食極大程度改變了各腸道菌群代謝物。以上研究結(jié)果證明IF可以通過(guò)重組腸道微生物群，改變微生物代謝物水平，通過(guò)微生物-代謝物-腦軸改善認(rèn)知功能障礙。
在改善認(rèn)知功能方面，回補(bǔ)3-吲哚丙酸、五羥色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT）、SCFAs或?；撬崛パ跄懰犸@示出與IF相似的效果。該研究表明，微生物群-代謝物-腦軸是治療代謝相關(guān)腦部的有效策略。
膽汁酸（Bile acids，BAs）是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用。除了消化功能外，膽汁酸還作為從腸道內(nèi)進(jìn)入大腦的有效信號(hào)分子，通過(guò)激活FXR受體和質(zhì)膜TGR5受體，影響全身脂質(zhì)、膽固醇和葡萄糖代謝，以及能量和免疫穩(wěn)態(tài)。有研究顯示，西方飲食WD增加小鼠體重、血清膽固醇、血清ALT水平，提示肝損傷（圖C）。長(zhǎng)期攝入WD激活了ERK1/2，并降低了大腦中的突觸后密度-95蛋白（Postsynaptic density protein-95，PSD95），提示突觸后損傷。此外，WD攝入導(dǎo)致腦、肝、血內(nèi)BAs譜的改變（圖E），mRNA水平顯示Fxr表達(dá)減少（圖F）。
三甲胺N-氧化物（TrimethylamineN-oxide，TMAO）是一種由膳食魚(yú)類(lèi)、肉類(lèi)和脂肪分解產(chǎn)生的代謝物，其前體是三甲胺（TMA），由腸道微生物代謝產(chǎn)生。TMAO水平升高，與血管功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括中風(fēng)，導(dǎo)致血管認(rèn)知障礙，也影響膽固醇代謝，炎癥和氧化應(yīng)激。但也有研究表明，TMAO能降低小鼠血糖，升高胰島素水平，降低體重，提示其在預(yù)測(cè)和調(diào)節(jié)肥胖、葡萄糖耐量、促進(jìn)胰島素分泌和降低代謝應(yīng)激方面起著重要作用。
人類(lèi)和細(xì)菌都具有將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA的能力，這是宿主體內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，大腸桿菌和乳酸桿菌等都能夠產(chǎn)生GABA。GadB是一種能產(chǎn)生GABA的主要細(xì)菌酶（谷氨酸脫羧酶），A圖宏基因組數(shù)據(jù)表明在96個(gè)健康成人個(gè)體的不同身體部位發(fā)現(xiàn)的微生物基因組中g(shù)adB的相對(duì)豐度，發(fā)現(xiàn)在糞便中含量最高，B圖估計(jì)了健康人類(lèi)腸道微生物組成員中谷氨酸脫羧酶的情況，并確定對(duì)雙歧桿菌進(jìn)行進(jìn)一步研究。隨后作者探究了不同細(xì)菌的GABA生成能力，發(fā)現(xiàn)B.dentium最強(qiáng)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌來(lái)源的GABA能通過(guò)調(diào)節(jié)靜息電位和不同基強(qiáng)度下動(dòng)作電位大小來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，起到鎮(zhèn)痛的作用（圖A-D）。
血清素，也被稱(chēng)為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），對(duì)宿主的行為和胃腸道功能至關(guān)重要，與腸道微生物群有著復(fù)雜的聯(lián)系，對(duì)腸道和大腦都有重要意義。有研究觀察到食用地中海飲食和快餐飲食導(dǎo)致對(duì)色氨酸代謝物的不同影響，伴隨著地中海飲食下N-甲基異亮氨酸、吲哚乳酸的升高以及色氨酸和吲哚甲醛的減少。證明了飲食對(duì)人類(lèi)色氨酸代謝物的直接影響。
與低色氨酸飲食相比，食用高色氨酸飲食4天可顯著增加積極情緒，減少抑郁和焦慮癥狀。這些影響可能是由于受營(yíng)養(yǎng)攝入影響的血清素水平的增加。以上證明飲食中的色氨酸對(duì)情緒和情感障礙有積極的影響。
最后是免疫途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，WD喂養(yǎng)的小鼠在大腦、回腸、肝臟、脂肪組織和脾臟中的炎癥信號(hào)通路增加，并伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和突觸損傷。以上證明西方飲食加劇神經(jīng)炎癥和突觸后損傷，而這通常被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的病理機(jī)制的基礎(chǔ)。
有研究表明，高脂飲食（High-fatdiets，HFD）28天的C57BL/6小鼠腸道菌群多樣性被改變，變形菌門(mén)豐度的顯著上升，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induciblenitric oxide synthase，iNOS）正常情況下表達(dá)量較低，在促炎因子增多時(shí)iNOS表達(dá)量會(huì)上升，共同表征HFD誘發(fā)炎癥反應(yīng)。此外，還表面HFD誘導(dǎo)腸道通透性的增加，ZO-1是一種緊密連接蛋白，HFD下ZO-1蛋白表達(dá)的減少，說(shuō)明HFD還損傷腸道屏障的完整性。
HFD加重小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力障礙，主要體現(xiàn)在水迷宮實(shí)驗(yàn)中小鼠找到平臺(tái)的時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，以及在目標(biāo)象限中花費(fèi)時(shí)間的減少。Iba1（Ionizedcalcium-binding adapter molecule 1）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)，因此被用作小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物。HFD下小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。而經(jīng)過(guò)糞便移植實(shí)驗(yàn)（FecalMicrobiota Transplantation，F(xiàn)MT），在對(duì)照組小鼠移植了HFD小鼠的糞便后，也出現(xiàn)了上述相同的結(jié)果，在利用抗生素（Abx）清除腸道菌群后HFD的影響消失，說(shuō)明HFD造成的小鼠神經(jīng)元和認(rèn)知功能的損傷依賴(lài)于腸道菌群。
上文提到，PSD95是突觸后密度蛋白，它表達(dá)量的降低提示著突觸損失。研究中發(fā)現(xiàn)HFD下，PSD95的減少，提示突觸損傷。同時(shí)，在HFD下，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的的吞噬和包裹作用。綜上所述，這些結(jié)果突出了腸道微生物群在介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元突觸中的關(guān)鍵作用，并提示HFD誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙可能至少部分原因是微生物誘導(dǎo)的的神經(jīng)炎癥和突觸吞噬。而這種作用也被證明依賴(lài)于腸道菌群。
最后，作者其實(shí)是對(duì)現(xiàn)有的對(duì)飲食-腸腦軸的研究方法進(jìn)行一個(gè)匯總，食物攝入對(duì)人類(lèi)行為的影響可以通過(guò)結(jié)合腦神經(jīng)成像技術(shù)，如核磁共振成像和腦電圖記錄與情緒和認(rèn)知表現(xiàn)的行為評(píng)估來(lái)研究，還有各種行為學(xué)的評(píng)分。還應(yīng)收集生物樣本（即血液、唾液、尿液和糞便），以確定其作用機(jī)制。另一個(gè)方法上的限制是對(duì)食物攝入量的準(zhǔn)確和方便的評(píng)估。常見(jiàn)的方法包括自我報(bào)告方法，如食物日記，24小時(shí)飲食回憶和食物頻率問(wèn)卷，但依舊存在局限性。此外，一些食品，如發(fā)酵食品，還沒(méi)有特定的生物標(biāo)志物，可能從生物信息角度，如從糞便樣本測(cè)序中估計(jì)膳食攝入量。
總結(jié)
綜述全面探討了飲食、腸道微生物組成與功能之間的相互作用，以及它們對(duì)認(rèn)知和情緒功能的影響；②腸道微生物組的組成和功能受飲食因素的強(qiáng)烈影響，進(jìn)而改變腸-腦信號(hào)傳遞；③腸腦軸信號(hào)傳遞具有多條通路，對(duì)于疾病的研究與藥物探索意義重大。
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