導讀：抗生素是救命藥物，但也會傷害生活在人體腸道中的有益微生物。抗生素治療后，一些患者有發(fā)生炎癥或機會性感染（如艱難梭菌）的風險。對腸道微生物濫用抗生素也會導致耐藥性的傳播。近期研究改造了一種對人類食用安全的細菌菌株，當這種“活的生物治療藥物”與抗生素一起給藥時，它保護了腸道中的微生物群，但卻讓在血流中循環(huán)的抗生素水平保持在較高水平。
為了降低腸道微生物濫用抗生素而導致耐藥性的風險，麻省理工學院的工程師們開發(fā)了一種新的方法來幫助保護人類消化道的天然菌群。他們?nèi)×艘环N對人類食用安全的細菌菌株，并對其進行改造，使其能夠安全地產(chǎn)生一種分解一類被稱為β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶。
研究人員在一項小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，當這種“活的生物治療藥物”與抗生素一起給藥時，它保護了腸道中的微生物群，但卻讓在血流中循環(huán)的抗生素水平保持在較高水平。
麻省理工學院醫(yī)學工程與科學研究所(IMES)的James Collins說：“這項工作表明，可以利用合成生物學來創(chuàng)造一類新的工程治療藥物，用于減少抗生素的不良反應(yīng)?！?
相關(guān)論文“An engineered live biotherapeutic for the prevention of antibiotic-induced dysbiosis”發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上。https://www.nature.com/articles/s41551-022-00871-9
保護腸道
在過去的二十年里，研究揭示了人類腸道中的微生物不僅在代謝中起重要作用，而且在免疫功能和神經(jīng)系統(tǒng)功能中也起重要作用。
Cubillos-Ruiz說：“在你的一生中，這些腸道微生物組裝成一個高度多樣化的群落，在你的體內(nèi)完成重要功能。當藥物或特殊種類的飲食等干預措施影響微生物群的組成，產(chǎn)生改變的狀態(tài)時，問題就來了，稱為微生態(tài)失調(diào)。一些微生物群消失，另一些則代謝活性增加。這種不平衡會導致各種健康問題?！?
可能發(fā)生的一個主要并發(fā)癥是艱難梭菌感染，艱難梭菌是一種通常生活在腸道中但通常不會造成危害的微生物。然而，當抗生素殺死與艱難梭菌競爭的菌株時，這些細菌會接管并引起腹瀉和結(jié)腸炎。在美國，艱難梭菌每年感染約50萬人，并導致約1.5萬人死亡。
醫(yī)生有時會給服用抗生素的人開益生菌，但那些益生菌通常也對抗生素敏感，它們并不能完全復制腸道中發(fā)現(xiàn)的天然微生物群。
Cubillos-Ruiz說：“標準益生菌不能與天然微生物具有的多樣性相提并論。它們不能完成你一生培育的原生微生物一樣的功能。”
為了保護微生物群免受抗生素的侵害，研究人員決定使用改良的細菌。他們設(shè)計出一種叫做乳酸乳球菌的細菌菌株，這種細菌通常用于奶酪生產(chǎn)，用來遞送一種分解β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶。這些藥物約占美國處方抗生素的60%。
當這些細菌口服給藥時，它們會短暫地填充腸道，在那里它們分泌酶，稱為β-內(nèi)酰胺酶。然后這種酶分解到達腸道的抗生素。當口服抗生素時，藥物主要從胃進入血液，因此藥物仍可在體內(nèi)高水平循環(huán)。這種方法也可以與注射的抗生素一起使用，抗生素最終也到達腸道。他們的工作完成后，工程菌通過消化道排出體外。
使用降解抗生素的工程菌提出了獨特的安全性要求：β-內(nèi)酰胺酶賦予包涵體細胞抗生素耐藥性，其基因可以很容易地在不同細菌之間傳播。為了解決這個問題，研究人員使用了一種合成生物學方法來重新編碼細菌合成酶的方式。他們將β-內(nèi)酰胺酶的基因分成兩塊，每塊都編碼該酶的一個片段。這些基因片段位于DNA的不同片段上，使得兩個基因片段轉(zhuǎn)移到另一個細菌細胞的可能性極小。
這些β-內(nèi)酰胺酶片段被輸出到細胞外，在細胞外重新組裝，恢復酶功能。由于β-內(nèi)酰胺酶現(xiàn)在可以在周圍環(huán)境中自由擴散，其活性成為腸道細菌群落的“公益”。這就阻止了工程細胞獲得相對于天然腸道微生物的優(yōu)勢。
Cubillos-Ruiz說：“我們的生物遏制策略能夠?qū)⒖股亟到饷高f送到腸道，而不會有水平基因轉(zhuǎn)移到其他細菌的風險，也不會獲得活的生物治療藥物額外的競爭優(yōu)勢?！?
維持微生物多樣性
為了測試他們的方法，研究人員給小鼠口服兩次工程菌，每次注射氨芐青霉素。工程菌進入腸道并開始釋放β-內(nèi)酰胺酶。在這些小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血液中的氨芐青霉素的量與未接受工程菌的小鼠一樣高。
在腸道中，與只接受抗生素的小鼠相比，接受工程菌的小鼠保持了更高水平的微生物多樣性。在這些小鼠中，接受氨芐西林后微生物多樣性水平急劇下降。再者，接受工程菌的小鼠都沒有發(fā)生機會性艱難梭菌感染，而所有只接受抗生素的小鼠腸道中都表現(xiàn)出高水平的艱難梭菌。
Cubillos-Ruiz說：“這有力地證明了這種方法可以保護腸道菌群，同時保留抗生素的功效，因為你并沒有改變血流中的水平?！?
研究人員還發(fā)現(xiàn)，消除抗生素治療的進化壓力使得腸道的微生物在治療后產(chǎn)生抗生素耐藥性的可能性要小得多。相比之下，他們確實在接受抗生素而不是工程菌的小鼠體內(nèi)存活下來的微生物中發(fā)現(xiàn)了許多抗生素耐藥性的基因。這些基因可以傳遞給有害細菌，惡化抗生素耐藥性問題。
研究人員現(xiàn)在計劃開始開發(fā)一種治療方法的版本，這種方法可以在因抗生素引發(fā)的腸道微生態(tài)失調(diào)而引發(fā)急性疾病的高危人群中進行測試，他們希望最終，它可以用來保護任何需要服用抗生素治療腸道外感染的人。
“如果腸道中不需要抗生素作用，那么你就需要保護微生物群。這類似于當你拍X光片時，你穿上鉛圍裙來保護你身體的其余部分免受電離輻射，”Cubillos-Ruiz說。“以前的干預措施都不能提供這種保護水平。通過我們的新技術(shù)，我們可以通過保存有益的腸道微生物和減少新的抗生素耐藥變異體出現(xiàn)的機會，使抗生素更安全?！?
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2022-04-bacteria-good-gut-microbes-antibiotics.html
注：本文旨在介紹醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
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