擁有與自身共生的微生物群落，在復(fù)雜多細胞生物中是一個普遍現(xiàn)象。對于人類和常見的動物而言，這些共生微生物有很大一部分定植在消化道——尤其是腸道中，即“腸道微生物組”。腸道微生物組是極其龐大復(fù)雜又處于動態(tài)變化中的微生態(tài)系統(tǒng)，在漫長的演化過程中，這些微生物與宿主形成了牢固的共生關(guān)系，為宿主提供一些重要的生理功能支持，例如合成某些維生素等必需的營養(yǎng)物質(zhì)，通過定植抵抗機制保護宿主抵御病原體侵襲，是宿主健康不可分割的一部分。
腸道微生物研究領(lǐng)域的奠基可追溯到19世紀末到20世紀初，萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希等科學(xué)先驅(qū)的一系列工作，使人們開始意識到微生物對人類健康和疾病發(fā)揮重要作用。而在應(yīng)用層面，我國早在古代就已經(jīng)開始利用基于腸道微生物的“黃龍湯”治病。
20世紀的腸道微生物研究主要圍繞病原菌和益生菌展開。那時的研究者主要采用分離培養(yǎng)的方法，以單個細菌物種為研究對象，解析其特性和功能，進一步推動了人們對于腸道微生物在宿主健康中的作用及其與宿主相互作用的機制的認知。然而，這種研究模式對于解析龐大復(fù)雜的腸道微生物群而言，依然是管中窺豹。
隨著研究技術(shù)的不斷進步，尤其是高通量測序技術(shù)、計算機算力、生物信息學(xué)方法的發(fā)展、提升和應(yīng)用，以及日益普遍、復(fù)雜的跨學(xué)科合作，腸道微生物組研究在21世紀初期開始了快速發(fā)展?？茖W(xué)界對于腸道微生物組對健康與疾病作用的理解與日俱增，使得公眾和產(chǎn)業(yè)界也開始將目光轉(zhuǎn)向這一新興領(lǐng)域。再加上大型研究項目如美國人類微生物組計劃（HMP）、歐洲人類腸道宏基因組計劃（MetaHIT）開展和資金資源投入的共同作用，促成了腸道微生物組領(lǐng)域在過去20年里的蓬勃發(fā)展,并逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究的一個重要分支。
1醫(yī)藥轉(zhuǎn)化
腸道菌群的紊亂和許多疾病有關(guān)，因此微生物組在疾病的預(yù)防、診斷、干預(yù)、預(yù)后等方面均有應(yīng)用潛力。近年在微生物組醫(yī)藥轉(zhuǎn)化方面的研究主要可以歸納為3大類——腸道微生物組的標志物、腸道微生物組的干預(yù)治療、腸道微生物組與藥物的相互作用，最終目的是將腸道微生物組納入精準醫(yī)療，以實現(xiàn)的疾病個體化預(yù)防和治療。
1.1高影響力研究者
“醫(yī)藥轉(zhuǎn)化”主題的高影響力研究論文的作者姓名詞云和核心研究團隊（以通訊作者為準）及代表性研究，分別詳見圖1.1、表1.1。
圖1.1“醫(yī)藥轉(zhuǎn)化”主題的作者姓名詞云
表1.1“醫(yī)藥轉(zhuǎn)化”主題的代表性研究者
1.2主要認知和研究現(xiàn)狀
“醫(yī)藥轉(zhuǎn)化”主題高影響力研究論文的關(guān)鍵詞詞云如圖1.2所示。通過Citespace文本挖掘，該主題的常見名詞（term）包括糞菌移植（fecal microbiota transplantation）、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease）、短鏈脂肪酸（short-chainfatty acids）、嗜黏蛋白阿克曼（Akkermansia muciniphila）、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors）、腸道菌群失調(diào)（gut dysbiosis）、膽汁酸（bile acids）、腸-腦軸（gut-brainaxis）、氧化應(yīng)激（oxidative stress）、微生物代謝物（microbialmetabolites）、抗生素治療（antibiotic therapy）、糖尿病（diabetesmellitus）、藥物代謝（drug metabolism）等。
圖1.2“醫(yī)藥轉(zhuǎn)化”主題高影響力研究論文的關(guān)鍵詞詞云
1.2.1基于腸道微生物組的疾病標志物
腸道微生物組可為疾病的篩查、診斷和預(yù)后提供潛在的生物標志物。
大量研究表明，癌癥（如結(jié)直腸癌）、消化系統(tǒng)疾病（如炎癥性腸病、腸易激綜合征）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱蚤]癥、阿爾茨海默?。?、心血管疾病、代謝性疾病（如脂肪肝病、2型糖尿病）、自身免疫疾病（如關(guān)節(jié)炎、腸道微生物組可為疾病的篩查、診斷和預(yù)后提供潛在的生物標志物。
大量研究表明，癌癥（如結(jié)直腸癌）、消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缪装Y性腸病、腸易激綜合征）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱蚤]癥、阿爾茨海默?。?、心血管疾病、代謝性疾?。ㄈ缰靖尾 ?型糖尿?。?、自身免疫疾病（如關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等疾病都存在腸道微生物組的改變，如群落結(jié)構(gòu)發(fā)生特定變化、特定微生物過度增殖或耗竭。作為健康和疾病的“晴雨表”，疾病相關(guān)腸道菌群特征可以通過無創(chuàng)糞便樣本檢測獲取，使得基于腸道微生物組的疾病標志物在疾病的診斷和篩查方面具有潛力。此外，腸道微生物組特征還可與特定疾病的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)，如癌癥免疫治療，在預(yù)后預(yù)測方面也具有應(yīng)用前景。[1,2]
不同疾病可能存在特異性菌群標志物，也可能有共性的菌群變化。例如，炎癥性腸病、2型糖尿病存在一些共性的腸道微生物組變化，反映了兩種疾病可能具有共同的致病機制。在癌癥領(lǐng)域也有相似發(fā)現(xiàn)，癌癥患者與看似無關(guān)的其他疾病患者存在一些共享的腸道菌群特征，特點是健康相關(guān)共生菌與慢性炎癥疾病相關(guān)共生菌的失衡。鑒定出不同的癌癥組織分型具有的共性腫瘤腸道菌群特征，或能為多種癌癥類型提供更具成本效益的早期診斷手段。[3,4]
然而疾病的微生物組標志物研究仍存在不一致和矛盾的結(jié)果，這可能是因為不同研究使用的研究方法、技術(shù)存在差異，也可能與研究樣本量和人群異質(zhì)性（地理、環(huán)境、種族、遺傳背景等）等因素有關(guān)[3]。
近期代表性研究
Ma et al.Nat Med(2018).DOI:10.1038/s41591-018-0164-x
研究分析了廣東省內(nèi)不同地區(qū)居民的糞菌樣本，揭示出人腸道菌群的地域性，并發(fā)現(xiàn)用于代謝性疾病的菌群診斷模型在不同地區(qū)難以通用，這種區(qū)域化限制在不同疾病也存在差異。
Hyams et al.Lancet(2019).DOI:10.1016/S0140-6736(18)32592-3
研究對約400名潰瘍性結(jié)腸炎患兒的進行評估發(fā)現(xiàn)，可結(jié)合臨床指標、生物學(xué)特征（特定腸道細菌豐度、腸道基因表達等），預(yù)測患兒對標準化治療的應(yīng)答。
Peled et al.N Engl J Med(2000).doi:10.1056/NEJMoa1900623
一項多國家多中心臨床研究分析了1362例接受異體造血細胞移植患者的腸道菌群特征、多樣性與臨床結(jié)局的關(guān)系，表明中性粒細胞植入時，較低的菌群多樣性與患者死亡風(fēng)險升高存在顯著關(guān)聯(lián)。
Andrews et al.Nat Med(2021).DOI:10.1038/s41591-021-01406-6
通過對77例接受抗CTLA-4、抗PD-1聯(lián)合免疫檢查點阻斷治療（CICB）的晚期黑色素瘤患者的不良事件、血液、腫瘤和腸道菌群進行分析發(fā)現(xiàn)，CICB的毒性與腸道菌群有關(guān)，特別是擬桿菌的豐度顯著增加，腸道菌群通過IL-1β介導(dǎo)腸道毒性。
Derosa et al.Nat Med(2022).DOI:10.1038/S41591-021-01655-5
研究發(fā)現(xiàn)糞便菌群Akk菌豐度與預(yù)后指標（客觀應(yīng)答率、總生存期）相關(guān)，Akk菌的存在與更好的預(yù)后相關(guān)，但過高的Akk菌豐度（與抗生素使用相關(guān)）與較差的預(yù)后相關(guān)。
Cascone et al.Nat Med(2023).DOI:10.1038/S41591-022-02189-0
研究發(fā)現(xiàn)伊匹木單抗可顯著增強納武單抗聯(lián)合化療對非小細胞肺癌的主要病理緩解率，治療反應(yīng)與腸道微生物組成存在明顯關(guān)聯(lián)。
Stein-Thoeringer et al.Nat Med(2023).DOI:10.1038/S41591-023-02234-6
研究發(fā)現(xiàn)，沒使用高風(fēng)險抗生素患者的基線腸道菌群特征與治療結(jié)果相關(guān)，如長雙歧桿菌、肽聚糖合成通路。